Group name: Dept. of Physiology
Location: Maastricht University
Web page:
E-Mail: Jos.Heemskerk@fys.unimaas.nl
Phone: +31.43.3884003
Relevant research interests: (SEE BELOW)
Current system
biology activities:
SYSTEEMBIOLOGISCH
ONDERZOEK VAN DE SPIERCEL
Het onderzoek
wordt uitgevoerd binnen een samenwerkingsproject van de capgroep Fysiologie,
CARIM, UM (prof.dr. G.J. van der Vusse) en de faculteit Electrotechniek TUE (dr.ir. N.A.W. van Riel en prof.dr.ir.
P.P.J. van den Bosch).
Het hoofddoel
van het project is om de energie- en calciumhuishouding in de hartspiercel
mathematisch te modelleren waarbij het model direct gekoppeld wordt aan
kwantitatieve experimentele gegevens. Dit resulteert in een modelgebaseerde
interpretatie van experimentele data. Hiertoe wordt gebruik gemaakt van Systeem
Theoretische principes waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen massastromen en
informatie. De systeem biologische benadering richt zich op (relatief) compacte
beschrijvingen van het dynamisch gedrag door met name de (hiërarchische)
regulatie mechanismen te modelleren. Hierbij is kennisgedreven modelreductie
van (te) complexe fysiologische modellen essentieel. Er wordt gebruik gemaakt
van model analyse technieken zoals modale analyse en Metabolic Control
Analysis. Vaak is nog niet alle kwantitatieve informatie beschikbaar om te
komen tot een eenduidig model. Binnen de mogelijke modelrealisaties kan een
specifiek model geselecteerd worden op basis van additionele kennis in de vorm
van randvoorwaarden en (heterologe) experimentele data.
Onder normale
omstandigheden is de hartspier voor zijn energie-omzetting afhankelijk van
glucose en vetzuren als oxideerbare substraten. Deze substraten worden via de
bloedbaan aangevoerd en diffunderen via de endotheellijst en het interstitium
naar de cardiomyocyten. Na transport door het plasmamembraan en diffusie door
het cytoplasma vindt mitochondriale oxidatie plaats. De transportmechanismen
voor glucose (een hydrofiele verbinding) en vetzuur (sterk hydrofoob)
verschillen aanzienlijk. Vooral het mechanisme waarmee vetzuren door de
hartspier opgenomen en de wijze waarop de mitochondriale oxidatie geregeld
wordt is slechts in beperkte mate opgehelderd. Voorts blijkt uit recent onderzoek
dat tal van cardiale ziekten (hypertrofie/falen, diabetische cardiomyopathie)
gepaard gaan met veranderingen in de vetzuuroxidatie enerzijds en ophoping van
vetzuur anderzijds, hetgeen aanleiding kan zijn tot lipotoxiciteit.
Calcium ionen
in het cytoplasma van de cardiomyocyten spelen een essentiële rol bij de
mechanische activiteit van het hart. Rhytmische veranderingen in
cytoplasmatisch Ca2+ (laag tijdens diastole, hoog tijdens systole)
maken relaxatie en contractie van de myocyte mogelijk. Ook veranderingen in de
calcium homeostase blijken geassocieerd te zijn met tal van cardiomyopathieën.
Momenteel
worden mathematische modellen ontwikkeld en geimplementeerd om de in situ
kinetische eigenschappen van eiwitten die betrokken zijn bij het instandhouden
van de calcium huishouding en de cardiomyocyte te bepalen in het intacte hart
en te onderzoeken welke veranderingen opgetreden zijn in de kinetische
eigenschappen tijdens hartfalen en diabetische cardiomyopathie. Voorts worden mathematische modellen ontworpen
waarmee de opname, transport en oxidatie van vetzuur en glucose in de hartspier
wordt gesimuleerd en mogelijke barrières en controlepunten geïdentificeerd en
gekwantificeerd worden. Met deze modelmatige benadering zal tevens getracht
worden aan te geven in hoeverre veranderingen in het vetzuur- en
koolhydraatmetabolisme een causale rol spelen bij de functionele afname in het
falende en diabetische hart.
Tevens is het
doel om uiteindelijk tot een geïntegreerd model te komen van energiehuishouding
en calcium homeostase in de arbeidende cardiomyocyte.
Relevant collaborations:
- Prof.dr.ir. P.P.J. van den Bosch
en Dr.ir N.A.W. van Riel, Department of Electrical Engineering, TU/e, NL
- Prof.dr. J.B.
Bassingthwaighte, Center for Bioengineering, University of Washington, Seattle,
USA
- Dr. L. Ligeti,
Dept. of Physiology, Semmelweis University, Budapest, Hungary.