notitie

naar een Nederlands-internationaalNederlands initiatief

voor een internationaal

systeembiologie Silicon Cells initiatiefprogramma Silicon Cells

acroniem: SiC

29 maartapril 2002

<<versie RvD/HWf, 29-318-4-02>>

initiatiefnemers

prof. Dr Hans V. Westerhoff

prof. Dr Rienk van Grondelle

prof. Dr Sef Heijnen

prof. Dr Roel van Driel

voorlopig contactadres

<<tot Hans terug is>>

R. van Driel

Swammerdam Inst. voor Levenswetenschappen

Kruislaan 318

postbus 94062

1090 GB Amsterdam

tel 020-525.5150

fax 020-5252.7924

e-mail van.driel@science.uva.nl

Naar een Nederlands internationaal Silicon CellsSysteembiologie initiatief

1. Doel en kansen

Doel van deze notitie is te komen tot een plan van aanpak voor het starten van een internationaal programma op het terrein van de moleculaire systeembiologie, onder de titel Silicon Cells (SiC) met Nederlandse groepen als voortrekkers. In eerste instantie zal dit initiatief moeten resulteren in een aanvraag in het kader van het Europese Zesde Kaderprogramma (EU-KP6). Echter, de ambitie op wat langere termijn is opzetten van een programma waarin inspanningen in Europa, de Verenigde Staten, Japan en Zuidafrika worden gecoördineerd.

Nederland heeft een lange wetenschappelijke traditie in de celfysiologie, overgaand in wat nu beschreven kan worden als systeembiologie. Hierbij gaat het om het kwantitatief in kaart brengen van complexe biologische systemen in termen van chemische omzettingen en fysische interacties. Het ultieme doel hierbij is het incorporeren van alle processen in de levende cel. Daarmee wordt de basis gelegd voor het werkelijk begrijpen van het complexe netwerk van processen dat we in de wandeling ‘Leven’ noemen.

Door de mogelijkheden die door de moderne ‘genomics’ benaderingen geboden worden komt het biologisch onderzoek in een geheel nieuwe fase. Een aantal groepen in en buiten Nederland is begonnen de systeembiologie op een geheel nieuwe leest te schoeien. Waar systeembiologie zich voorheen bezig hield met het modelmatig uitzoeken van welke systeemeigenschappen in de biologie in potentie mogelijk zijn, daar kan men nu 'simpelweg' uitrekenen welke systeemeigenschappen de biologie werkelijk heeft. Dit geldt op dit moment natuurlijk pas voor subsystemen van beperkte omvang in de cel (bijv. de glycolyse en EGF geinitieerde signaaltransductie), omdat m.b.t. de meeste cel-onderdelen onvoldoende moleculaire eigenschappen bekend zijn. Maar vanwege de vele gegevens die met toenemende snelheid uit de functionele genomics programma’s komen, breiden de mogelijkheden zich bijzonder snel uit. Het initiële werk vindt plaats in het gebied van signaal transductie- en metabole netwerken in relatief eenvoudige levende cellen (E.coli, gist). Nederlandse groepen spelen in dit veld een leidende rol. Een Nederlandevan de initiatiefnermers van deze notitie (<<<HVW??JA, maar ik weet niet of we dit willen explicteren; het gaat er nl om dat het een Nederlander was, niet om wie>>>) (HVW) was een van de zeer weinige Europese hoofdsprekers (naast bijv. Alfred Gilman) op het recente System Biology congres in Pasedena.

Het EU-KP6 programma biedt qua toonzetting van de komende call for proposals uitstekende mogelijkheden voor het Silicon Cells initiatief, met Nederland als voortrekker. Als voorbereiding zal een Europese workshop worden georganiseerd, waarin de precieze opzet van het initiële Europese Silicon Cells programma vastgesteld gaat worden. Doel van deze notitie is een aantal Nederlandse onderzoekers, instanties en bedrijven te betrekken bij dit Silicon Cells initiatief, zodat we in de Europese arena als ‘Bb.Vv. Nederland’ kunnen optreden. Daartoe zal begonnen worden om op heel korte termijn een netwerk van gelijkgestemden binnen Nederland op te zetten.

2. Silicon Cells: moleculaire systeembiologie

Ondanks grote successen in de moleculaire biologie en in de celbiologie, zijn we nog steeds niet in staat wetenschappelijk te begrijpen hoe een levende cel functioneert. Terwijl we vele bouwstenen van de levende cel nu redelijk kennen, wordt de dynamische bedrading van het cellulaire netwerk pas nu in kaart gebracht. Om het cellulaire functioneren, en de basis van zo typische biologische robuustheid en adaptatie hard te doorgronden, moeten de protocollen volgens welke macromoleculen in interactie gaan, bepaald worden. Omdat het gaat om vele paralelleparallelle en verknoopte interacties op verschillende tijdschalen (van microsecondes binnen macromoleculaire complexen, tot uren op genexpressie niveau), kan slechts een computation-assisted benadering uitweg bieden.

Moleculaire systeembiologie is het wetenschapsgebied dat zich richt op dit samenspel tussen (meestal grote aantallen) op zichzelf vaak relatief eenvoudige fysische en chemische processen dat resulteert in het complexe gedrag van levende organismen. In het geval van het Silicon Cells initiatief is dit de Levende Cel.

De Silicon Cells aanpak integreert bioinformatica, genomics, proteomics en metabolomics met de meer klassieke aanpak in de biomoleculaire wetenschappen. Het gaat om het onderzoeksveld waar kwantitatieve experimenten in de levende cel hand in hand gaan met het mathematische modelleren van hoe de moleculaire processen die levende cel haar specifieke eigenschappen geven. Het woord 'Silicon' in Silicon Cells geeft aan dat het uiteindelijk gaat om een exacte replicon replica van het levende systeem in de computer. Het kloppend krijgen van de voorspellingen van dezeit replicaon met nieuwe celfysiologische experimenten zal het uiteindelijke, bikkelharde kwaliteitscriterium in dit programma zijn. Aanvankelijk zal het voornamelijk gaan om metabole en signaal transductie netwerken. Echter, in de komende vijf jaren is een snelle ontwikkeling te verwachten naar het verder integreren van netwerksystemen in supernetwerken die uiteindelijk alle processen in de levende cel omvatten. Grote complexen van transcriptiefactoren, alsook structuurvorming in membranen en ‘cytosol’, staan dan ook op de onmiddellijke agenda.

Het is van belang het onderscheidde complementariteit te benadrukken tussen de klassieke systeembiologie en de moleculaire biologie aan de ene kant, en de Silicon Cells/moleculaire systeembiologie aan de andere. De klassieke systeembiologie beschouwde een biologisch systeem als een zwarte doos en bepaalde experimenteel de transferfuncties tussen input en output. Daarbij werd geen rekenschap gegeven van de macromoleculaire mechanismen die aan deze transferfuncties ten grondslag liggen. Dit maakte de klassieke systeembiologie on-fysisch en on-chemisch. De moleculaire biologie (en biochemie en molecuulbiofysica) beschouwden enkele macromoleculen in afzondering van elkaar, en kwamenkomt niet toe aan het echt begrijpen van hoe zo’n een macromolecuul in de dynamisch reciproke context van de levende cel tot biologische functie komt. Deze beperking kwam voort uit het feit dat onbekende componenten nog steeds een belangrijke rol speelden in de levende cel, zodat verklaringen nooit sluitend gemaakt konden worden. Dit was frusterend omdat veel van het gedrag van macromoleculen mede bepaald wordt door hun dynamische omgeving. Het beschikbaar komen van de complete genoomsequenties van levende cellen met de daaropvolgende functionele genomics programma’s heffen deze beperkingen nu in hoog tempo op. De hier voorgestelde moleculaire systeembiologie wil dan ook het systeemgedrag van een beperkt aantal goed te karakteriseren levende cellen verklaren uit het dynamisch gedrag van zijn macromoleculen, met als keihard criterium het succesvol voorspellen cellulair gedrag onder fysiologische, biotechnologische en pathologische omstandigheden.

3. Waarom moet Nederland een leidende rol spelen

Nederland heeft een lange traditie op fysiologisch gebied, een heel goede moleculair biologische en biochemische expertise, zeer goede modelleer- en rekenvaardigheden, een internationale faam op het gebied van Silicon Cells, de neiging om niet alleen te concurreren maar ook samen te werken, alsmede een biotechnologisch innovatief bedrijfsleven.

4. Waarom we snel moeten handelen: stormachtige internationale ontwikkelingen op dit terrein

In de Verenigde Staten en Japan wordt gewerkt aan vergelijkbare initiatieven voor het ‘uitrekenen’ van de levende cel. Het Cell Signalling initiatief van Alfred Gilman richt zich op het inzamelen van kwantitatieve experimentele gegevens met als doel zo snel mogelijk een computermodel van celsignalering systemen te maken. Leroy Hood heeft vorig jaar een geheel nieuw instituut opgericht om aan systeembiologie te doen. Bernard Pallson doet hetzelfde in Zuid California. Het Virtual Cell initiatief in Chicago verzorgt rekenprogramma’s en databases die ten behoeve van celmodellen gebruikt kunnen worden. Het Japanse E-cell programma treedt niet erg in de openbaarheid, maar sluit aan bij de biochemische en fysische realiteit van de levende cel; al lijkt het meer te gaan om een fenomenologische beschrijven van celgedrag. Canada staat op het punt het Cybercell initiatief te starten.

In Europa pakt men deze draad nu ook op. Het Duitse ministerie voor ontwikkeling en onderzoek heeft op 4 maart jongstleden een 50 M€ subsidieronde gestart voor systeem biologie met focus op de levercel. Het Max-Planck Gesellschaft bereidt een groot initiatief voor op het gebied van cellulaire complexiteit. In Heidelberg gaat een wiskundig instituut met vele tientallen medewerkers zich richten op de wiskunde van de levende cel. De Fransen zijn bezig met een initiatief tot aanzienlijke verbreding van de bioinformatica. In het Verenigd Koninkrijk heeft de BBSRC zojuist twee subsidierondes uitgezet betreffende functional genomics in een Silicon Cells-achtige context.

Nederlandse wetenschappers worden bij vrijwel al deze initiatieven ingeschakeld als externe experts. Soms is hun rol daarbij indringend, zoals bij het Duitse BMBF initiatief waar twee (JJH en HVW) van de zes leden van het beslissende comité Nederlander zijn (naast een Oostenrijker en drie Duitsers]. De voordracht van één van de twee Nederlandse experts werd enthousiast ontvangen met de opmerking: ‘zo moet het!’ <<<wie kan dat geweest zijn?? Wff; Heijnen gaf geen voordracht>>>.. Expliciet wordt gevraagd om een Nederlandse rol bij een Europees systeembiologie programma, vanwege de prominente rol die een aantal Nederlanders spelen in de relevante onderzoeksgebieden. De vraag is waarom Nederland slechts een ondergeschikte rol zou willen spelen, waar zij trekker zou kunnen zijn.

5. Utilisatie en de betrokkenheid van het bedrijfsleven

Bij de eerste fase van de ontwikkeling van genomics programma’s (het bepalen van de basenvolgordes) is het bestaande internationale bedrijfsleven zo goed als afwezig geweest . Nieuwe bedrijven zijn in dit vacuum gestapt, en worden nu zo langzamerhand door de grote oude industrie opgeslokt. Bij de ontwikkeling van programma’s op het terrein van de systeembiologie, zoals het Silicon Cells initiatief, lijkt dat anders te gaan. Merck is bijzonder

geinteresseerd en in feite geïnvolveerd in het Duitse Systeembiologie programma (de vice-voorzitter komt van Merck). Bayer heeft een grote groep werken aan een ‘silicon’ gistcel. DSM, Purac en Unilever zijn sterk geïnteresseerd in de Nederlandse in het Nederlandse Silicon Cells initiatief, met name wat betreft het volledig begrijpen van de gistcel.

Los van deze industriële interesse, is er opnieuw de situatie dat het belang waar het hierom gaat te hoog is voor elke bestaande industrie (net als bij de humane genoom sequentie). In het Duitse initiatief heerst daadwerkelijk een ‘man-on-the-moon’ gedachte dat het zal gaan lukken om een rekenmodel van de hepatocyt te maken. Wellicht moet dat nog 10 jaar duren, maar dan zullen de effecten en omzettingen van vele geneesmiddelen in de lever, alsook leverregeneratie na hepatitis of alcoholmisbruik ‘gewoon uitgerekend’ kunnen worden.

Het moge duidelijk zijn dat de economische belangen van het Silicon Cells initiatief op korte en middellange termijn zeer groot zijn. Resultaten van dit soort systeembiologische benaderingen zullen een zeer grote impact op de biomedische, farmaceutische en biotechnologische industrie hebben en zullen op termijn met name grote delen van de medische wereld omvormen van een nu nog vooral empirische naar een exacte wetenschap.

6. Het multidisciplinaire Silicon Cells initiatief sluit nauw aan bij bestaande Nederlandse prioriteitenprogramma’s

Het Silicon Cells initiatief sluit nauw aan bij en integreert Nederlandse prioriteiten op de terreinen van de bioinformatica, genomics, ‘biology driven’ fysica en computational science, nanotechnologie. Tegelijkertijd zal het Silicon Cells initiatief een aantal belangrijke medische aspecten omvatten. Het initiatief betreft dan ook vele disciplines waaronder wiskunde [statistiek, logica, numerieke wiskunde], informatica [o.a. artificiele intelligentie], natuurkunde (biofysica; complexe systemen], scheikunde [analytische chemie, biochemie, farmacochemie], biologie [moleculaire biologie, fysiologie, ecologie, genetica, neurobiologie], geneeskunde [tumorcel biologie, multifactoriele ziekteleer], sociologie [sociologische ‘wetten’ in de levende cel, natuurwetenschap en samenleving], filosofie [wetenschapsfilosofie]. Dit is ook de reden dat het juist in Nederland door een breed wetenschappelijk front gedragen kan worden.

7. Strategie

stap1 Oprichting van een ad hoc comité Silicon Cells, bestaande uit prof. Dr Hans Westerhoff (VU), prof. Dr Roel van Driel (UvA), prof Dr. Sef Heijnen (TUD), prof. Dr Rienk van Grondelle (stap 1is uitgevoerd)KLOPT DIT WEL; IK HEB SEF PAS ZOJUIST GEVRAAGD ; NOG GEEN ANTWOORD; HEN JIJ Rienk gevraagd??

stap 2 Polsen van NWO (incl. FOM), TNO en het Nederlandse bedrijfsleven, met name Unilever, DSM, Heineken, Philips, Organon en Purac/CSM. Deze consultaties zullen leiden tot een uitvoerend comité voor het Silicon Cell programma. (stap 2 moet in april mei 2002 zijn afgerond)

stap 3 Opzetten van een Silicon Cells workshop waarvoor prominente Europese spelers Profit en non-profit) op dit terrein worden uitgenodigd en waarbij de basis gelegd wordt voor een grootschalig EU-KP6 programma. (stap 3 zal in mei 2002 worden gezet)

stap 4 Opstellen en indienen van een EU-KP6 programma.